在生物制藥生產中，大規模的冷凍和解凍操作是常見的做法，但其原理尚不為人完·全理解。生物制品的冷凍儲存通常被視為一個簡單的單元操作，其中僅指定最終儲存溫度，所以國內很多公司在原液生產過程中，直接將原液推入-40℃冷庫。

使用冷庫進行冷凍是否可以？是否符合相關法規？

現行法規中，不會規定用戶使用何種設備進行冷凍和存儲。所以使用過程中，一定要了解相關法規和指南，才能符合相關法規。

在冷凍工藝：不同批次之間或批次內部可能存在不同的冷凍，而這種不均勻的處理方式會引發嚴重的驗證問題。

在存儲過程：需要了解一批新的原液進入冷庫后，環境溫度的變化，因為這會影響已存儲產品的存儲環境。

所以將大批原液放入冷庫后會有很多問題。這些問題是否經過驗證。

這些問題包括

1. 每批原液最·大數量是多少？采用什么方式進去冷庫

2. 這批原液放置冷庫什么位置。如果每批原液放入冷庫不一樣，冷凍曲線也不一樣

3. 這批原液的凍融曲線是否提供？

4. 是否根據這批原液數量了解最差袋子和最·好袋子的溫度曲線并做響應的研究

5. 如果這批原液在冷庫的位置是否有變化，如有變化，是否做了響應的研究。

6. 上一批原液是否完成冷凍過程，是否會影響后一批的原液，

7. 作為冷庫需要確認這批原液的進入是否會影響冷庫的溫度，溫度變化情況如何？

所以原液放入冷庫，需要做好如下驗證

1. 放入前冷庫的溫度。冷庫溫度是一個范圍，-40℃±5℃。所以每次放入原液應定義冷庫開門時溫度。比如溫度下降至-42℃以下是開啟冷庫門。確保冷庫在最·佳性能時進入。

說明：如果不定義進入冷庫的溫度，假設-35℃進入冷庫，大量的原液進入冷庫，說不定溫度會下降至-30℃，這個冷庫作為儲存容器是違規的溫度。對于已儲存的產品無法解釋。

另外，是溫度下降過程開門，這個時候制冷設備還在運行，風扇正在運行。此時制冷系統尚未停止，新進原液會使室內溫度快速上升。制冷系統未達到壓縮機停止溫度（比如-44℃）所以一直工作。即使溫度上升5-6℃，也沒有問題。

如果開門時溫度是上升過程，此時制冷系統尚未工作，風扇也是低功率運行。 新進原液會使室內溫度快速上升。制冷系統要達到壓縮機啟動溫度（比如-36℃）所以才開始工作。所以等到溫度上升至壓縮機啟動溫度，無法快速將冷庫的熱量抽走，系統將長時間報錯。

2. 定義每次進入時間，車次。對于大量的原液進入冷庫，應采用推車的形式，快速進入冷庫，

說明：因為-40℃冷庫不適合在里面進行大量搬運工作。對于幾十個凍融盒子的放置。建議使用小推車。這個是人員安全的考慮，同時也防止立刻頻繁開門。

3. 確保其他區域放入相應的空置容器產品

說明：這個是模擬冷庫滿載情況，因為放置空的標準容器，物品體積最慢。物品體積放置，是為了讓空氣流動最差，用空的容器，熱容量最小，溫度變化快，符合最差條件。

4. 嚴格定義新進原液放置的具體位置和區域。按最·大數量來定義。

說明：新進的原液不能隨意放置，因為不同位置距離風口的距離、風向都不一致，凍融曲線差別大。所以需要定義區域。如果每次放置的位置不一樣，不要模擬不同區域的最差條件，過于繁瑣，時間長，成本高昂。而且可能有些情況會通不過。所以每批原液凍好之后要移走，給下一批原液留出這個空間。

5. 對該區域安裝最·大可能的凍融盒子數量，進行袋子內冷凍曲線繪制。

    說明：將原液按照理論的最·大量的裝液方式，裝液數量，是驗證最差條件。驗證袋子內的冷凍曲線，是確保了解每個袋子的曲線，確認每批原液最遲的凍融曲線。

6. 對其他區域的空氣溫度進行溫度變化曲線繪制。

說明：大批原液進入冷庫，帶來了大量熱量，會使冷庫局部或整體在一定時間內的溫度上升，此時是滿載的情況，局部氣體會形成渦旋，如果某些區域溫度較長時間低于-35℃，則對其他產品的儲存產生影響。不符合冷庫作為長期儲存的相關法規。

7. 確認該冷凍曲線是否符合小規模測試的范圍。如果不符合，需要進行做縮小模型的穩定性實驗。

    法規規定：生產規模的用于穩定性試驗的原液應貯藏在能充分代表其實際規模化生產所使用的容器中，也可將用于穩定性試驗的原液置于縮小的容器中，但縮小容器應與規模化生產所用容器的材料及容器密封系統相同。

8. 多長時間后放入下一批原液的時間定義。48小時或者72小時？

說明：因為要將上一批的原液移到其他區域，讓新進的原液在冷凍區域內冷凍。所以需要確認上一批原液完·全冷凍結束。另外也確保冷庫的制冷能力能確保下一批提供足夠的功率。

很多公司冷庫現有功率不足，所以放入原液的時候，長時間報警，這個極不符合GMP要求。

有些公司的冷庫有一鍵制冷功能，或者是blast速凍功能。來解決新進原液冷凍需求。但是這樣需要冷庫要有足夠的功率。

同時為防止冷庫的故障，冷庫需要一備一用，所以有些-40℃冷庫采用高達130Kw的制冷功率。能耗極大。

現在原液生產量越來越大，極少公司的現有冷庫，能滿足日益增長的要求

簡而言之：冷庫如果作為冷凍和存儲的設備，需要注意點總多，需要對冷凍和存儲全面了解，充分驗證。后續擴容的時候，時間長，成本大，驗證難度大。

最·好的解決方法是先冷凍，后存儲，將原液在冷凍設備先冷凍，轉移到冷庫存儲。這樣審計時挑戰少，成本低。有更好的冷凍曲線，符合現有的法規。